癲癇是神經(jīng)系統(tǒng)常見的慢性疾病之一, 其以異常放電的腦神經(jīng)元的引起的短暫大腦功能障礙為特征, 全世界約有多達7000萬人受其影響，對于癲癇的研究需要借助動物模型。癲癇動物模型是指經(jīng)過誘導后出現(xiàn)癲癇發(fā)作并有一定致癇傾向的一種特殊的動物群體。建立癲癇動物模型的目的是設法概括和闡明這些異常的電活動，以及與之相關(guān)的很多潛在的神經(jīng)解剖、生物化學和遺傳因素。

動物的選擇

癲癇發(fā)作可以通過急性損傷或遺傳影響等方式出現(xiàn)在幾乎所有具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)的動物上，所以癲癇模型動物范圍非常廣泛。

嚙齒類動物

嚙齒類動物是研究神經(jīng)發(fā)育和生物醫(yī)學的重要品種，在細胞放電特征、突觸功能、神經(jīng)遞質(zhì)的作用等方面相關(guān)的報道非常多。大鼠、小鼠等嚙齒類動物仍是迄今為止最常見的動物模型。雖然，小鼠和人類有很多相似之處，然而，兩者在某些基因、蛋白質(zhì)功能方面存在一定差異。

同樣的，即使是相同物種或密切相關(guān)的物種，如大鼠和小鼠，在神經(jīng)發(fā)生方面仍存在程度和功能的差異，從而在致癇過程中的潛在的關(guān)鍵方面也存在差異，在選擇模型時，需要考慮到不同品系之間的遺傳背景的差異。例如，某些品系的小鼠比其他小鼠更能耐受海人酸（KA) ，而癲癇產(chǎn)生過程中大鼠和小鼠對于海馬室管膜下區(qū)的影響有所不同。

犬

狗癲癇模型有很強的應變-依賴和表面效度，可用于模仿人類遺傳性癲癇的臨床表現(xiàn)。利用在狗身上自發(fā)放電的癲癇模型可以研究EEG相關(guān)的癇性發(fā)作以及評估抗癲癇藥物的治療效果。

無脊椎動物

無脊椎動物也可以用于癲癇模型 ，例如裸鰓類軟體動物，用于研究不同反應下的基本神經(jīng)機制，例如研究腦外傷這一最常見的癲癇致病原因。非洲爪蟾蝌蚪是神經(jīng)發(fā)育研究的經(jīng)典模型，該動物最近常被用來研究戊四氮(PTZ)誘導的癲癇發(fā)作。

海龜對大腦缺氧耐受性好，可用于大腦體外研究，以及一些神經(jīng)元異常興奮和細胞死亡等的研究。

造模方法

一、化學藥物誘發(fā)癲癇動物模型

嚙齒類動物引發(fā)的自發(fā)發(fā)作常用匹魯卡品或海人酸誘發(fā)，這些藥物常常誘發(fā)出顳葉癲癇，表現(xiàn)出和人類相似的疾病特點。

海人酸是嚙齒類動物誘發(fā)顳葉癲癇的最常見化合物之一，是L型谷氨酸的類似物，全身或顱內(nèi)局部給予海人酸可以導致神經(jīng)元去極化從而引發(fā)癲癇。嚙齒類動物注射海人酸后出現(xiàn)癲癇發(fā)作，通常會繼發(fā)全面發(fā)作，并出現(xiàn)明顯的海馬硬化相關(guān)的組織病理學變化。

優(yōu)點：海人酸是損傷比較集中于海馬區(qū)域，而不是像匹魯卡品一樣同時能夠損傷到新皮層區(qū)域。

匹魯卡品是一種毒蕈堿型乙酰膽堿受體激動劑。全身或顱內(nèi)局部注射匹魯卡品可以引發(fā)癲癇發(fā)作，形成邊緣葉癲癇持續(xù)狀態(tài)。其結(jié)構(gòu)的損傷以及之后出現(xiàn)自發(fā)性發(fā)作與人類復雜部分發(fā)作相似。

反復PTZ（戊四氮）或三氟乙醚注射同樣被廣泛應用于非成熟嚙齒類動物來模仿復發(fā)性全身強直陣攣發(fā)作。

造模方法：化學吸入劑三氟乙醚是一種易揮發(fā)、起效迅速的神經(jīng)系統(tǒng)刺激物，在三氟乙醚癲癇模型中，老鼠被置入中央通有三氟乙醚的密室中，10?20min后動物就可以誘發(fā)肌陣攣發(fā)作，之后出現(xiàn)前肢陣攣、姿勢不穩(wěn)、強直發(fā)作。該模型恢復快，動物會在30min之內(nèi)恢復正常行為。該模型需要連續(xù)5?10d每天誘發(fā)5次，每次間隔至少2h。

二、電刺激誘發(fā)癲癇模型

電休克誘發(fā)驚厥（ES）是電刺激中研究最多的模型。電休克只需要1次，不需要立體定向植入電極，可以分為最小和最大電休克模型。最小電休克是一個假定的肌陣攣癲癇模型，可以通過角膜電極電流刺激引起。在這種情況下，癲癇樣活動通常在前額較為突出，并與最小陣攣行為有關(guān)。最大電休克常用于模仿全身強直一陣攣發(fā)作。它主要是與后腦癲癇發(fā)作有關(guān)，可以通過一定強度的耳部電流刺激形成。

三、高熱驚厥模型

熱驚厥動物模型用于研究熱驚厥是否會引起神經(jīng)元損傷以及引起癲癇發(fā)作的生理機制。

造模方法：將出生10?12d的嚙齒類動物至于高溫環(huán)境下，在30min內(nèi)將溫度提高到40?42 ℃可以刺激形成驚厥發(fā)作。

優(yōu)缺點：這樣誘發(fā)的癲癇發(fā)作比化學物品誘發(fā)的發(fā)作更敏感，然而可以通過突然靜止不動、自動癥和身體前驅(qū)樣強直來區(qū)分。

四、新生兒缺氧模型

缺血缺氧性腦病是新生兒癲癇的最常見原因。這種癲癇對常規(guī)抗癲癇藥有耐受性，常見的后遺癥包括神經(jīng)運動和神經(jīng)認知缺陷以及癲癇發(fā)作。

造模方法：幼鼠（生后10?12d ) 暴露于缺氧環(huán)境中15min，之后出現(xiàn)自發(fā)性癲癇發(fā)作以及苔蘚纖維發(fā)芽和行為學改變，包括社會功能缺陷、記憶障礙和攻擊性行為。而年輕的（生后5d) 和成年（生后60d ) 動物在這種環(huán)境下并不會出現(xiàn)癲癇發(fā)作。

五、外傷性癲癇模型

外傷性癲癇是成年人癥狀性癲癇的主要病因，占癥狀性的癲癇的20%，是指在外傷1周后出現(xiàn)反復發(fā)作的自發(fā)性癲癇。模擬創(chuàng)傷后癲癇最常用的方法之一為沖擊損傷模型（FPI) 。

在這個模型中，一次嚴重的FPI足以引起外傷性癲癇，并可能會從額頂葉癲癇繼而發(fā)展為顳葉內(nèi)側(cè)癲癇，出現(xiàn)雙重病理改變。病理發(fā)現(xiàn)外傷后顳葉內(nèi)側(cè)癲癇有苔蘚纖維出芽和海馬神經(jīng)元丟失現(xiàn)象。

總結(jié)

我們很難設計一個能概括癲癇所有特征的動物模型，而且目前的模型都不完善，故應意識到各種模型的局限性。但需要強調(diào)的是，動物模型應該是復雜系統(tǒng)的簡單表示，模擬疾病的特定方面，而決不是試圖復制具有人類疾病的所有復雜性。因此，無論何時使用動物模型，定義一個特定的問題并確保所選模型符合目的，根據(jù)目的制造和選擇模型才是至關(guān)重要的。